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关于癌细胞如何逃避免疫防御的发现激发了新的治疗方法

癌细胞因传播遗传混乱而闻名。随着癌细胞的分裂,DNA片段甚至整个染色体都可能被复制,突变或完全丢失。这被称为染色体不稳定性,纪念斯隆·凯特琳纪念馆的科学家们了解到,它与癌症的侵袭性有关。染色体越不稳定,这些染色体中的DNA片段终止到不属于它们的位置的可能性就越大:在细胞的中心核之外并漂浮在细胞质中。

细胞将这些无赖的DNA解释为病毒入侵者的证据,这会触发内部警钟并导致炎症。免疫细胞移动到肿瘤部位并搅出防御性化学物质。一个谜是为什么这种由癌细胞触发的免疫反应不能使它们崩溃的原因。

MSK的医师科学家,人类肿瘤与发病机制计划的成员Samuel Bakhoum说:“房间里的大象是我们真的不了解癌细胞如何在这种炎性环境中生存和繁荣。”

根据Bakhoum博士实验室于12月28日在《癌症发现》杂志上发表的一项新研究表明,部分原因是癌细胞中存在一个分子,该分子破坏了警告信号,然后才到达邻近的免疫系统。细胞。

这些发现有助于解释为什么某些肿瘤对免疫治疗无反应,并且同等重要的是,建议使它们对免疫治疗敏感的方法。

检测危险DNA

Bakhoum博士研究的警告系统称为cGAS-STING。当来自病毒(或不稳定的癌症染色体)的DNA落在细胞质中时,cGAS会与之结合,形成称为cGAMP的复合分子,作为警告信号。在细胞内部,该警告信号激活了一种称为STING的免疫反应,可以解决潜在的病毒入侵者的直接问题。

此外,许多cGAMP还在细胞外传播,并向邻近的免疫细胞发出警告信号。它激活了它们的STING途径,并对病毒感染的细胞产生了免疫攻击。

Bakhoum实验室的先前工作表明,癌细胞内部的cGAS-STING信号转导使它们采用免疫细胞的功能,特别是爬行和迁移的能力,这有助于其转移能力。这为癌细胞如何在炎症过程中存活并帮助转移的问题提供了部分答案。这项新研究表明癌细胞如何应对激活的cGAS-STING释放到环境中的警告信号。剪刀状蛋白质会破坏信号,提供细胞抵抗免疫破坏威胁的第二种方法。

人类三阴性乳腺癌对ENPP1表达呈阴性(左)和阳性(右)的示例人类三阴性乳腺癌对ENPP1表达呈阴性(左)和阳性(右)的示例

人类三阴性乳腺癌对ENPP1染色阴性(左)和阳性(右)的示例。图片来源:纪念斯隆·凯特琳癌症中心

覆盖癌细胞的剪刀状蛋白称为ENPP1。当cGAMP到达细胞外时,ENPP1将其切碎并阻止信号到达免疫细胞。同时,这种斩波会释放出一种免疫抑制分子,称为腺苷,也可以平息炎症。

通过在乳腺癌,肺癌和大肠癌的小鼠模型中进行的一系列实验,Bakhoum博士和他的同事表明,ENPP1就像是免疫抑制和转移的控制开关。开启它会抑制免疫反应并增加转移;将其关闭可启用免疫反应并减少转移。

科学家还研究了人类癌症样本中的ENPP1。ENPP1表达与转移增加和对免疫疗法的耐药性相关。

增强免疫疗法

从治疗的角度看,该研究中最值得注意的发现可能是,关闭ENPP1开关可以提高几种不同类型的癌症对称为检查点抑制剂的免疫疗法药物的敏感性。研究人员表明,这种方法对癌症小鼠模型有效。

几家公司,包括Bakhoum博士及其同事创立的公司,现在正在开发抑制癌细胞中ENPP1的药物。

Bakhoum博士说,幸运的是ENPP1位于癌细胞的表面,因为这使它成为设计阻断它的药物的更容易靶向。

它也是相对特定的。由于健康个体中的大多数其他组织未发炎,因此靶向ENPP1的药物主要影响癌症。

最后,针对ENPP1可以通过两种不同的方式来降低癌症的发生率:“您同时提高了癌细胞外部的cGAMP水平,从而激活了邻近免疫细胞中的STING,同时还防止了免疫抑制腺苷的产生。因此,您Bakhoum博士解释说:“用一块石头砸了两只鸟。”

他说,研究的速度非常快。“我真的要为此感到自豪的是,鉴于我们只是在2018年才开始这项工作,这项研究最终能否很快为患者提供帮助。”

他希望ENPP1抑制剂能在一年内进行I期临床试验。

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