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研究表明药物组合是感染真菌的一种好方法

多伦多大学的研究人员发现,白色念珠菌(一种潜在的致命的医院获得性感染的主要原因)很少产生对联合药物疗法的耐药性,一旦耐药,其危险性也会降低。

研究小组还可能找到了消除人类白色念珠菌的新方法。

由于真菌会迅速产生耐药性,因此通过单一药物治疗真菌感染的效率越来越低。组合疗法在克服这个问题方面显示出了巨大的希望,但科学家担心这些组合会激发更强的抵抗力。

通过测试白色念珠菌的联合疗法,美国德克萨斯大学的研究人员发现,这种真菌中只有少数菌株具有耐药性,而这种耐药性却使真菌付出了代价。

“真菌感染中的耐药性是一个巨大的问题,”该研究的首席研究员利亚·科恩教授(Leah Cowen)说,他是美国科学技术大学分子遗传学系加拿大微生物基因组学和传染病研究主席。“如果我们要用药物组合治疗这些感染,我们需要知道它们是否会很容易产生耐药性。在白色念珠菌中,我们需要权衡取舍:一些菌株获得了一定的耐药性,但它们的适应性降低了,或者药物不存在时起作用。”

在多种与人类感染有关的应激条件下,对药物组合产生抗药性的酵母菌株生长较差。例如,当人们生病时,抗性菌株在遇到氧化应激时变弱。

研究人员还发现,抗药性菌株易受称为巨噬细胞的免疫细胞的侵害。

Cowen和她的同事使用了他们在实验室中创建的白色念珠菌菌株,并将它们与对联合治疗敏感的菌株进行了比较。他们还用在患者体内产生抗药性的酵母菌证实了他们的发现。“这是重要的一步,因为您在试管中学习的内容通常与患者的情况不符,” Cowen说。

Cell Reports杂志发表了研究结果。

白色念珠菌是血管内导管相关感染的第三大诱因,当从植入的医疗设备中获取时,它会杀死三分之一的感染者。在过去的二十年中,真菌血流感染的数量增加了一倍以上,部分原因是成功治疗癌症和艾滋病使许多患者免疫功能低下,容易感染。

Cowen和她的实验室已经为白色念珠菌开发了一种联合疗法,该疗法可以抑制酵母中一种称为热休克蛋白90(Hsp90)的蛋白质。他们渴望在患者中测试该疗法,尤其是考虑到念珠菌对此药的抵抗力有限。但是最大的挑战是,Hsp90还是人类重要的蛋白质,因此他们需要开发针对真菌的HSP90抑制剂。

最近,他们找到了一种方法。

Cowen的团队创建并比较了白色念珠菌和人类中Hsp90药物结合结构的详细图谱。在酵母中,Hsp90蛋白包含一个较大的口袋,药物可以通过该口袋与之结合。因此,通过增加类药物分子的大小,他们设计了一种仅针对酵母中Hsp90的潜在疗法-分子太大,无法结合在人的Hsp90药物结合袋中。

“这似乎行得通,”科恩说。“我们有少数结构比人类同伴优先抑制真菌蛋白。有了更多的资金,我们就可以改善这些分子,并最终在患者中测试这种治疗方法。”

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