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天龙八部sf神经活性控制RNA修饰剂向核的线粒体转移

在《RNA生物学》的最新论文中,研究人员表明,线粒体响应神经活动将其关键RNA甲基转移酶TRMT1转运到宿主细胞核中。关键RNA修饰子的这种亚细胞再定位提示了对神经元如何随着网络动态变化而塑性地重新配置其核的新认识。

虽然涉及DNA甲基化和组蛋白修饰的表观遗传过程在学习和记忆中至关重要,但RNA修饰在认知功能中的作用尚未得到很好的表征。在三个RNA甲基基因的突变最近已被链接到智力障碍:一个2'-O-甲基FTSJ1,所述M5C甲基NSUN2,及m 2,2 ģ的tRNA甲基转移酶TRMT1。后者负责使用S-腺苷-L-蛋氨酸作为甲基供体,在大多数胞质和线粒体tRNA的26位生成N2,N2-二甲基鸟苷。它也可能作用于各种rRNA和mRMA。

当前,存在超过100种已知类型的tRNA修饰,范围从简单的甲基化到涉及多个化学基团的复杂修饰。常见的mRNA修饰的例子是伪尿苷酸化,其将尿苷(U)转化为伪尿苷(I)。例如,针对SARS-CoV-2的新型mRNA疫苗掺入了伪尿苷,以创建具有更高翻译能力和生物稳定性的免疫原性较低的载体。线粒体tRNA,tRNA合成酶和核糖体与部署在细胞质中的对应物完全不同。为了进入线粒体,TRMT1使用了推测的N'末端线粒体定位序列(MLS),该序列可以访问线粒体内外膜上的特定转运蛋白。可选择的剪接除去MLS,以产生保留在细胞质中的TRMT1的第二种亚型。两种形式还包含弱的C'末端核定位序列(NLS)。

此外,还有另一个同源的TRMT1样基因(TRMT1L),它具有更强的NLS,并且在细胞核中与核仁紧密相关。TRMT1L具有更特异的活性,因为它甲基化了胞质tRNA的一个子集,主要是(tRNA-Ala(AGC)等位基因。这些等位基因是共享相同反密码子但在其序列中其他地方有差异的tRNA。通过复制TRMT1基因在脊椎动物进化的基础上存在,但是,在当今的人类中,尽管这两种蛋白的结构域结构仍然相对相似,但它们之间的序列同源性仅为20%左右。

研究人员发现,使用KCL使神经元去极化会导致TRMT1从线粒体和胞质溶胶中重新定位,以及TRMT1L从核仁中重新定位到小点状核内。尽管使用KCL的短去极化脉冲已被用于通过诱导早期早期基因来模拟长期增强(LTP),但它并不是真正的神经活动的理想模拟器。为此,应使用快速电刺激从单个神经元生成单个峰值序列。

所有这方面的一个重要问题是线粒体如何知道神经元正在发射,此外,它们如何将TRMT1发送到细胞核。虽然已知线粒体可以快速响应突触前或突触后微小结构去极化过程中发生的钙流入,但这些信号可能会暂时在大神经元内部的核附近消失。

一段时间前提出的一个想法是,线粒体应该能够直接感知电势的变化,并能够对自身膜电位的变化做出反应。所谓的“线闪光”似乎涉及快速生成超氧化物或其他自由基,以及温度的显着变化,甚至是小的收缩和抽搐。按照这种观点,可兴奋的线粒体不仅能够感觉到尖峰或微小的突触电位,而且实际上还可以在树突的小范围内局部激发它们。自该出版物发表以来,已发现一些证据表明树突状线粒体闪光是稳定长期突触可塑性的推定信号。

关于第二个问题,分子从线粒体到细胞核的转移是细胞定期用来控制基因和表观遗传结构的好方法。例如,介导线粒体解偶联反应的ATFS-1(与压力相关的活化转录因子)通常易位进入细胞核以修饰基因表达。同样,PDC(丙酮酸脱羧酶)可以在一定条件下进入细胞核,从而生成用于组蛋白乙酰化的乙酰辅酶A。

就TRMT1而言,强MLS肽的存在优先于弱NLS,并且蛋白质在合成后最初靶向线粒体转运蛋白。进入后,各种蛋白酶会立即切割信号序列并激活蛋白质。后来,视充分的去极化或其他推测的线粒体闪动事件而定,该蛋白可以离开线粒体。这次,由于缺乏MLS,弱NLS最终将蛋白质带回了细胞核。

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