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研究人员确定了可以在出生前提供治疗性mRNA的纳米颗粒

费城儿童医院和宾夕法尼亚大学工程与应用科学学院的研究人员已经确定了可电离的脂质纳米颗粒,可以将其作为胎儿治疗的一部分传递mRNA。今天在《科学进展》上发表的概念验证研究设计并筛选了许多针对小鼠胎儿器官的脂质纳米颗粒制剂,为测试在出生前治疗遗传病的潜在疗法奠定了基础。

共同资深作家,胸腔和胎儿外科及阿兹尼克分科的主治医生威廉·H·佩兰特奥(William H. Peranteau)医学博士说:“这是确定非病毒介导的在出生前提供前沿疗法的重要的第一步。” -CHOP胎儿和小儿外科McCausland杰出主席。这些脂质 纳米颗粒可能为子宫内mRNA传递提供平台,将其用于胎儿蛋白替代和基因编辑等治疗中。”

宾夕法尼亚大学生物工程学系Skirkanich创新助理教授Michael J. Mitchell是该研究的另一位共同作者。

DNA测序技术和产前诊断的最新进展使得在出生前诊断多种遗传疾病成为可能。这些疾病中的一些在出生后通过蛋白质或酶替代疗法进行治疗,但是到那时,该疾病的某些破坏性作用已得到控制。因此,在患者仍在子宫内时进行治疗可能会在某些情况下更有效。较小的胎儿体积可实现最大的治疗剂量,而未成熟的胎儿免疫系统可能更能接受替代治疗。

在引入治疗性蛋白质替代的潜在载体中,mRNA与其他核酸(例如DNA)截然不同,因为它不需要进入细胞核,并且可以利用人体自身的机制来产生所需的蛋白质。当前,核酸递送的常用方法包括病毒载体和非病毒方法。尽管病毒载体可能非常适合基因治疗,但是它们带有潜在的风险,即在受体基因组中不希望有转基因或病毒载体的部分整合。因此,迫切需要开发安全有效的非病毒核酸递送技术来治疗产前疾病。

为了确定治疗性mRNA的潜在非病毒传递系统,研究人员设计了一个脂质纳米颗粒库,脂质纳米颗粒是大小小于100纳米的小颗粒,可有效进入小鼠胎儿受体的细胞。每种脂质纳米颗粒制剂都用于封装mRNA,然后将其施用于小鼠胎儿。研究人员发现,一些脂质纳米颗粒能够将功能性mRNA传递至胎儿肝脏,而其中一些脂质纳米颗粒也将mRNA传递至胎儿肺和肠道。他们还评估了脂质纳米颗粒的毒性,发现它们与现有配方一样安全。

在确定了能够以最高效率和安全性在胎儿肝脏,肺部和肠道中蓄积的脂质纳米颗粒后,研究人员还通过使用它们传递促红细胞生成素(EPO)mRNA来测试了这些设计的治疗潜力,因为EPO蛋白是容易追踪。他们发现,EPO mRNA传递到小鼠胎儿肝细胞中会导致胎儿循环中EPO蛋白水平升高,从而提供了使用这些脂质纳米颗粒通过肝脏进行蛋白替代治疗的模型。

“基因治疗领域的主要挑战是将核酸递送至靶细胞和组织,而不会在健康组织中引起副作用。在成年动物和人类中很难做到这一点,对此已经进行了广泛研究。在实现子宫内核酸递送所需的条件方面已知。” Mitchell说。“我们对脂质纳米颗粒技术以安全有效的方式向子宫内递送mRNA的初步结果感到非常兴奋,这可能为脂质纳米颗粒和mRNA疗法在出生前治疗疾病开辟新的途径。”

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