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揭示大肠癌的分子基础

Wnt信号通路是促进细胞增殖的细胞信号通路,对于许多生物中细胞和组织的发育和最佳功能至关重要。许多分子参与该途径的调控。分子的突变可能导致癌症。RNF43是一种分子,是一种在肠干细胞(ISC)的细胞膜中发现的蛋白质。它充当Wnt信号通路的负调节剂,RNF43的突变在结直肠癌中很常见。但是,RNF43突变导致癌症的机制尚未完全阐明。

在一系列广泛的实验中,包括北海道大学医学院的筑山忠介在内的一组科学家描述了一种导致RNF43某一位点突变引起癌症的分子机制,并且还描述了一种治疗这些疾病的潜在方法。癌症。他们的发现发表在《自然通讯》杂志上。

他们首先确定了RNF43的确切区域,其中突变导致激活Wnt信号。从诱发突变的实验中,他们发现RNF43中的一些丝氨酸残基必须被磷酸酯修饰(磷酸化)才能发挥功能。阻断RNF43中磷酸化的突变会导致癌症。他们设计了具有与磷酸化RNF43相似特性的RNF43突变体。这些突变体保留了其功能,证实了其假设。

正常的RNF43在通过添加磷酸基团(磷酸化)激活时起着抑癌作用,而突变的RNF43由于致癌突变而不能被磷酸化。(筑山忠介等人,《自然通讯》,2020年9月15日)致谢:筑山忠介等人,《自然通讯》,2020年9月15日

在正常细胞中,RNF43通过启动Wnt受体的降解来负调控Wnt信号通路。当RNF43突变为致癌性RNF43时,它不再能够下调Wnt信号传导。此外,该小组发现,致癌的RNF43与另一种致癌基因活性Ras协同诱导肿瘤。这在小鼠模型以及细胞实验中得到了验证。从这些信息中,科学家分析了从癌症基因组图谱(TCGA)收集的结直肠癌数据,并确定了RNF43突变体也与Ras一起在人类中诱导肿瘤发生。有趣的是,该小组的其他实验表明,通过Wnt信号通路的正反馈诱导致癌性RNF43的进一步表达,这加快了RNF43对抗癌基因p53的抑制作用。

科学家们解决的另一个问题是正常和突变RNF43在其他物种中的作用。在斑马鱼胚胎和小鼠肠类器官模型上进行的实验中,他们证明RNF43的磷酸化在ISC的形态发生和维持中起着关键作用,从而证实了该调节的保守作用。

科学家得出结论,修饰RNF43磷酸状态以维持其功能可能是某些类型结直肠癌的潜在治疗方法。尚需了解的是不同的RNF43突变在癌症中发挥的确切作用。为此,从TCGA中记录的患者收集更详细的分子数据非常重要。

北海道大学医学部生物化学系助理Tsakiyama Tadasuke Tsukiyama教授使用细胞系和斑马鱼,小鼠类器官和小鼠同种异体移植模型研究癌症的发展。他对信号转导途径中的畸变如何导致癌症特别感兴趣。

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