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DNA上新的化学标记图可查明与许多发育性疾病有关的区域

在旨在阐明人类发育障碍的原因的研究中,Salk科学家在发育中的小鼠体内绘制了168张DNA链上化学标记的新图-称为甲基化。

该数据于2020年7月29日在《自然》杂志特别版中发布,该版本专门用于ENCODE项目(旨在确定人类和小鼠基因组中所有功能元件的公共研究工作),可以帮助缩小人类基因组中在精神分裂症和瑞特综合征等疾病中的作用。该论文的作者还在特别版中的另外两篇论文中。

资深作者,霍克·休斯医学研究所研究员,索尔克(Salk)基因组分析实验室教授约瑟夫·埃克(Joseph Ecker)表示:“这是唯一可观察到随着时间推移,逐个组织的小鼠甲基化情况的可用数据集。” “它将成为帮助缩小人类发育疾病的病因组织的宝贵资源。”

尽管人体每个细胞中所含的DNA序列实际上是相同的,但这些DNA链上的化学标记却赋予了细胞独特的身份。例如,成人脑细胞上的甲基化模式与成人肝细胞上的甲基化模式不同。部分原因是基因组中的短片段称为增强子。当转录因子蛋白与这些增强子区域结合时,靶基因更可能被表达。然而,当增强子被甲基化时,转录因子通常无法结合,并且相关的基因被激活的可能性较小。这些甲基标记类似于在停车后施加手制动。

研究人员知道,这些增强子区域的突变(通过影响相应基因的表达水平)可以引起疾病。但是有成千上万的增强子,它们的位置可能与它们帮助调节的基因相距甚远。因此,缩小哪些增强子突变可能在发育性疾病中起作用一直是一个挑战。

在这项新工作中,Ecker和合作者使用了他们先前开发的实验技术和计算算法,以研究在八个发育阶段的小鼠十几种组织样本中细胞的DNA甲基化模式。

第一作者何玉鹏说:“我们将这项技术应用于的样本的广度才是真正的关键。”何玉鹏以前是Salk博士后研究员,现在是Guardant Health的高级生物信息学科学家。

Salk团队随时间绘制了小鼠基因组的功能区域图,以更好地了解疾病。图片来源:He等,自然。CC 4.0

他们发现了超过180万个小鼠基因组区域,这些区域的甲基化程度因组织,发育阶段或两者而异。在开发的早期,这些变化主要是DNA甲基化的丧失,这类似于消除基因表达的障碍并允许发育基因开启。然而,出生后,大多数位点再次变得高度甲基化,随着小鼠即将出生,基因表达受到阻碍。

他说:“我们认为甲基化的消除使整个基因组在发育过程中更容易受到动态调节的影响。” “出生后,对早期发育至关重要的基因需要被更稳定地沉默,因为我们不希望它们在成熟的组织中被打开,因此甲基化就会出现,并有助于关闭早期发育的增强子。”

过去,许多研究人员通过在称为CpG岛的基因附近的基因组区域中归巢来研究甲基化,因为在这些DNA片段中有许多胞嘧啶和鸟嘌呤碱基对,因为典型的甲基化发生在将甲基添加到CpG岛中时。胞嘧啶,随后是鸟嘌呤。但是,在新工作中,He和Ecker表明,他们在开发过程中发现的91.5%的甲基化变异远离CpG岛。

他说:“如果像许多人一样,只观察基因附近的那些CpG岛区域,就会错过很多可能与您的研究问题直接相关的有意义的DNA改变。”

为了显示其新数据集的实用性,研究人员在先前的全基因组关联研究(GWAS)中研究了与27种人类疾病和失调有关的遗传变异。他们在小鼠基因组的相应区域中发现了某些人类疾病突变与组织特异性甲基化模式之间的关联。例如,与精神分裂症相关的突变更可能在小鼠基因组的可疑基因控制区域中发现,该区域在发育过程中在大脑称为前脑的区域发生甲基化变化。这样的模式可以帮助其他研究人员缩小他们应该关注的GWAS中发现的突变范围。

该研究的其他研究人员是Salk的Manoj Hariharan,Chongyuan Luo,Rosa Castanon,Joseph Nery和Huaming Chen。加州大学圣地亚哥分校的David Gorkin,李阿英,赵远,黄慧,方荣新,李斌和任冰;劳伦斯·伯克利国家实验室(Lawrence Berkeley National Laboratory)的黛安·迪克(Diane Dickel),阿克塞尔·维塞尔(Axel Visel)和伦·彭纳奇奥(Len Pennacchio)加州理工学院的Brian Williams,Diane Trout和Henry Amrhein。

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