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工程师使用 DNA折纸识别疫苗设计规则

通过将DNA折叠成类似病毒的结构,麻省理工学院的研究人员设计了类似HIV的颗粒,这些颗粒引起了实验室培养皿中人类免疫细胞的强烈免疫反应。这样的颗粒最终可以用作HIV疫苗。

紧密模仿病毒大小和形状的DNA颗粒被HIV蛋白或抗原包裹,以精确的模式排列,旨在引起强烈的免疫反应。研究人员现在正在努力适应这种方法,以开发出用于SARS-CoV-2的潜在疫苗,并且他们预计该疫苗可以用于多种病毒性疾病。

Underwood-Prescott教授是生物工程与材料科学与工程学系的任命,达雷尔·欧文(Darrell Irvine)说:“这项工作开始产生的粗略设计规则应普遍适用于疾病抗原和疾病。” 麻省理工学院科赫综合癌症研究所副所长;也是MGH,MIT和哈佛Ragon研究所的成员。

麻省理工学院生物工程学教授,麻省理工学院广泛研究所和哈佛大学的准会员Irvine和Mark Ba​​the是该研究的高级作者,该研究今天发表在《自然纳米技术》上。该论文的主要作者是前MIT博士后RémiVeneziano和Tyson Moyer。

DNA设计

由于DNA分子高度可编程,自1980年代以来,科学家一直在研究可用于药物输送和许多其他应用的DNA分子的设计方法,最近使用的是一种称为DNA折纸的技术,该技术是由Caltech的Paul Rothemund于2006年发明的。

2016年,Bathe的实验室开发了一种算法,该算法可以使用DNA折纸自动设计和构建任意三维病毒状形状。这种方法可以精确控制合成DNA的结构,使研究人员可以在特定位置附着各种分子,例如病毒抗原。

Bathe说:“ DNA结构就像一个钉板,抗原可以在任何位置附着。” 这些病毒样颗粒现在使我们首次揭示了免疫细胞识别的基本分子原理。”

天然病毒是具有排列在颗粒表面上的抗原的纳米颗粒,并且认为免疫系统(特别是B 细胞)已经进化为有效识别这种颗粒抗原。现在正在开发模仿天然病毒结构的疫苗,这种纳米颗粒疫苗被认为对产生B细胞免疫反应非常有效,因为它们的大小合适,可以携带到淋巴管中,然后直接将其发送到B细胞中等待在淋巴结。颗粒的大小也合适,可以与B细胞相互作用,并且可以呈现出密集的病毒颗粒阵列。

然而,确定合适的粒度,抗原之间的间隔以及每个粒子的抗原数量以最佳地刺激B细胞(B细胞通过其B细胞受体与靶抗原结合)一直是一个挑战。Bathe和Irvine着手使用这些DNA支架来模拟这种病毒和疫苗的颗粒结构,以期希望找到用于B细胞活化的最佳颗粒设计。

欧文说:“使用病毒样颗粒结构引起了人们极大的兴趣,在这种结构中,您可以获取疫苗抗原并将其排列在颗粒表面上,以驱动最佳的B细胞反应。” “但是,关于如何设计这种显示器的规则实际上并没有被很好地理解。”

其他研究人员已尝试使用其他种类的合成颗粒(例如聚合物,脂质体或自组装蛋白)制造亚单位疫苗,但是使用这些材料,不可能像DNA折纸一样精确地控制病毒蛋白的位置。

在这项研究中,研究人员设计了二十面体颗粒,其大小和形状与典型病毒相似。他们以各种距离和密度将与gp120蛋白相关的工程化HIV抗原附着到支架上。令他们惊讶的是,他们发现产生最强应答B细胞应答的疫苗不一定是将抗原尽可能紧密地包装在支架表面的疫苗。

“通常认为抗原密度越高越好,其想法是使B细胞受体尽可能靠近是驱动信号转导的原因。但是,非常清楚的实验结果是实际上最可能的是我们可以做到的间隔并不是最好的。而且,当您扩大两种抗原之间的距离时,信号传导也会增加。”欧文说。

这项研究的发现具有指导HIV疫苗开发的潜力,因为这些研究中使用的HIV抗原目前正在使用蛋白质纳米颗粒支架在人类的临床试验中进行测试。

根据他们的数据,麻省理工学院的研究人员与俄亥俄州立大学免疫学和微生物学教授贾亚吉特·达斯(Jayajit Das)合作,开发了一个模型来解释为什么抗原之间的距离越远产生更好的结果。当抗原结合到B细胞表面的受体上时,活化的受体在细胞内彼此交联,从而增强它们的反应。但是,该模型表明,如果抗原之间的距离太近,则这种反应就会减弱。

超越艾滋病毒

最近几个月,Bathe的实验室与Ragon Institute的Aaron Schmidt和Daniel Lingwood实验室一起创造了这种疫苗的变体,他们用HIV抗原交换了SARS-CoV-2病毒表面上发现的蛋白质。他们现在正在测试这种疫苗是否会对分离的B细胞和小鼠中的SARS-CoV-2产生有效反应。

Bathe说:“我们的平台技术使您可以轻松地从不同类型的病毒中交换出不同的亚基抗原和肽,以测试它们是否可能具有疫苗的功能。”

研究人员说,由于这种方法允许将来自不同病毒的抗原携带在同一DNA支架上,因此有可能设计出针对多种的变体,包括可能出现的过去和潜在的变体。

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