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治疗显示出潜在的罕见致命肝癌基因敲除潜能

一项新的研究确定了可能导致罕见但致命的肝癌的一些最关键的基因,为开发靶向这些基因的药物提供了路线图。

在癌症,纤维板层癌,占所有肝癌的1-5%,并严重影响儿童和年轻成人。到检测到它时,它通常已经转移了,使患者的中位生存期为一年。

这项研究提供了有关该肿瘤中基因组活性如何重排的第一张照片。通过了解这些内部工作原理,研究人员发现了一种潜在有效的药物联合疗法。

兽医学院(CVM)生物医学科学副教授,论文的资深作者Praveen Sethupathy '03说:“这项工作揭示了值得进一步研究的基于证据的具体治疗方案。” Timhuy Dinh是Sethupathy实验室的一名博士研究生,是该研究的第一作者,“纤维状层状癌中异常增强剂活性的热点揭示了候选的致癌途径和治疗脆弱性”,该文章于4月14日发表在《Cell Reports》杂志上。

该研究使用了康奈尔大学开发的染色质连续测序(ChRO-Seq)技术,该技术可提供整个样品基因组转录的快照。这项技术是由研究合著者,康奈尔大学贝克动物健康与CVM研究所助理教授查尔斯·丹科(Charles Danko)开发的,它使研究人员能够确定与健康肝组织相比,在纤维状薄层癌中DNA的哪些区域可能被特异性激活,甚至与其他可获得类似数据的其他癌症类型相比。

DNA主要由不编码基因的区域组成,称为“非编码DNA”,其中包括被称为增强子的遗传元件,其充当可调节的开关来向上或向下拨动附近的基因。研究人员使用ChRO-Seq技术确定了这些增强剂的密集和高活性簇,称为超级增强剂。

Sethupathy说:“最近已经证明,接近超级增强子的基因对于驱动这些细胞的行为特别重要。” 该小组确定了大约15个与超级增强子密切相关的基因,超级增强子对纤维状薄层癌组织具有特异性。

这些特定基因与MAPK信号通路密切相关,已知该信号通路在其他类型的癌症中也变得异常活跃,并导致不受控制的细胞增殖,这是癌症的标志。大约在同一时间,该研究的共同作者,华盛顿大学药理学教授约翰·斯科特(John Scott)及其同事独立使用了一种生物化学方法,该方法也暗示了MAPK途径参与了纤维状层状癌。两组齐心协力。

Sethupathy说:“令人兴奋的是,已经有食品药品管理局(FDA)批准的针对其他癌症的药物,例如针对MAPK途径的黑色素瘤。” 该团队开发了纤维状层状细胞癌的细胞模型,使他们能够测试这些药物如何作为潜在的癌症治疗方法。他们发现,这些药物确实破坏了肿瘤细胞的生存能力,但仅限于浓度过高而无法给予患者。

Sethupathy说:“这些发现与该领域中新生的想法一致,即纤维状层状肿瘤细胞表现出高水平的内在耐药性。”

研究小组决定重新审查纤维状薄层癌超级增强基因的清单。特别是两个基因(SLC16A14和CA12)引起了他们的注意。

当研究人员使用SLC16A14抑制剂时,大多数肿瘤细胞死亡。用CA12抑制剂与较低剂量的FDA批准的MAPK抑制剂联合治疗也显示出非常有希望的结果。

Sethupathy说:“我们不仅为找到可能的联合治疗策略(CA12抑制剂与MAPK抑制剂)感到兴奋,还为发现先前特征不明确的基因SLC16A14的促癌潜力感到兴奋,可能是解锁纤维状薄层癌治疗的重要钥匙。”

该小组计划使用更多的小鼠模型来进一步测试组合疗法,并更仔细地研究SLC16A14的功能。这些发现的验证是设计临床试验最终目标的下一步。

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