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淀粉样蛋白的形成可能与阿尔茨海默氏病和2型糖尿病有关

淀粉样病的病理过程,其中错误折叠的蛋白质(淀粉样蛋白)形成不溶性原纤维沉积物,发生在许多疾病中,包括阿尔茨海默氏病(AD)和2型糖尿病(T2D)。然而,关于不同形式的淀粉样蛋白是否相互作用或淀粉样蛋白如何在体内开始形成的知之甚少。发表在《美国病理学杂志》上的一项研究发现,来自大脑的淀粉样蛋白可以刺激鼠胰腺中原纤维的生长,与胰腺相关的淀粉样蛋白可以与人脑老年斑中与大脑相关的淀粉样蛋白一起被发现。

在几乎所有的T2D患者中,胰岛淀粉样蛋白都存在于Langerhans的胰岛中。胰岛淀粉样蛋白由胰岛淀粉样蛋白多肽(IAPP)组成,该多肽源自其前体proIAPP。IAPP的积累可导致β细胞死亡。在大脑中,皮层和血管中的β-淀粉样蛋白沉积是AD的特征性发现。

多项临床研究表明,患有T2D的患者罹患AD的风险几乎高出两倍。当前研究中描述的数据表明,两种疾病之间的一个联系可能是淀粉样的潜在过程。

这项研究的重点是了解淀粉样蛋白如何在组织内或从一个器官到另一个器官的“种子”沉积或扩散。瑞典乌普萨拉大学医学细胞生物学系的Gunilla T. Westermark博士说:“几种可溶性蛋白质在人体内是淀粉样蛋白形成。所产生的原纤维与蛋白质来源无关,在形态上相似。” “具有淀粉样蛋白播种能力的结构具有诱导同源和异源原纤维生长的潜力。IAPP和β-淀粉样蛋白之间的异种播种可能代表了AD与T2D之间的分子联系。” [同源原纤维生长是指来自相同蛋白质的原纤维生长。异源原纤维生长是指来自一种淀粉样蛋白形成蛋白的原纤维刺激另一种淀粉样蛋白表达的原纤维的生长。]

研究人员首先为表达人IAPP的转基因小鼠注入了合成的IAPP,proIAPP或β-淀粉样蛋白的原纤维。高脂饮食10个月后,使用淀粉样蛋白特异性染料分析组织。与所有三种类型的原纤维相比,具有淀粉样蛋白的胰岛数目显着增加,并且淀粉样蛋白在所有组中均由IAPP组成。无淀粉样蛋白沉积在脾,肾,肝,心脏,肺或发现。该结果首次证明,原纤维注射可以在胰腺中播种淀粉样蛋白,并且脑淀粉样蛋白可以在胰腺中杂交种子原纤维的形成。

在随后的实验中,研究人员分析了胰腺和大脑的人体组织。他们使用基于抗体的方法发现,来自诊断为T2D的患者的胰岛淀粉样蛋白胰岛切片未显示β-淀粉样蛋白免疫反应,而所有样品均对IAPP免疫。

为了进一步研究IAPP和β-淀粉样蛋白是否在人脑组织中共定位,研究人员分析了AD患者和年龄相匹配的非AD患者额颞叶痴呆,进行性核上性麻痹(PSP)或无神经系统诊断的颞皮质样本。他们在所有分析的样品中发现了IAPP反应性。实际上,AD样品的IAPP浓度比非AD患者的样品高1.4倍。

韦斯特马克博士评论说:“尚不清楚在大脑中发现的IAPP是否是局部产生或源自胰腺β细胞。” “其他淀粉样蛋白聚集体或其他类型的聚集体的交叉播种为引发淀粉样蛋白形成提供了一种可能的机制。淀粉样蛋白与其他易于聚集的蛋白之间的相互作用在蛋白错配疾病的发展中可能非常重要。”

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