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研究人员揭示了将更长的RNA转录物修剪成微小RNA的机制

特定的一组称为微RNA(miRNA)的非编码RNA(ncRNA)的长度约为22个核苷酸(nt),并且在各种生理过程中起着至关重要的作用。miRNA的异常表达与包括癌症在内的各种人类疾病的发生和发展有关。某些miRNA甚至被认为是诊断的生物标志物和药物发现的靶标。

用于生成miRNA的RNA转录本具有约65 nt的特征茎环结构,成为功能性miRNA的第一步是通过称为“微处理器” 的蛋白质复合物去除茎环区域之外的多余RNA位。在细胞核中。然而,关于第一个切割反应的详细机制,包括微处理器如何识别pri-miRNA,以及微处理器如何在pri-miRNA的正确位点进行切割,仍然知之甚少。

最近,由中国科学院生物物理研究所的徐瑞明博士和清华大学的王宏伟博士领导的研究小组确定了与pri-miRNA结合的微处理器的近原子分辨率结构。这项在线发表在《分子细胞》上的研究为上述机制问题提供了足够的答案。

微处理器复合体由Drosha(RNA裂解的催化亚基)和DGCR8(对pri-miRNA结合很重要的RNA结合蛋白)组成。研究人员使用昆虫细胞中产生的纯化蛋白和pri-miRNA通过体外转录重建了微处理器复合体。通过单颗粒冷冻电子显微镜研究重构的RNA-蛋白质复合物或单独的蛋白质复合物,以重建生物大分子标本的3-D结构。

他们发现,Drosha在pri-miRNA识别和切割位点规范中起着特别重要的作用,与先前研究的结果一致。他们确定了Drosha的三个关键域,它们可以协同识别pri-miRNA,PAZ域,MB螺旋和双链RNA结合域(dsRBD)。

PAZ和MB螺旋一起识别pri-miRNA的单链至双链连接区,这种相互作用对于Drosha以正确的方向结合pri-miRNA并在正确的位点切割pri-miRNA至关重要。同时,dsRBD结合pri-miRNA的上部茎区域,将RNA茎稳定地定位在酶的催化中心以进行切割反应。Drosha的PAZ结构域在内部区域结合RNA的两条链,而不是迄今为止已知的所有其他PAZ结构域所结合的3'末端。

此外,他们观察到RNA结合前后PAZ结构域的构象变化很大,表明Drosha的RNA结合具有自动调节的机制,这可能有助于区分特定靶标与细胞核内部各种形式的RNA的丰度。 。

这项研究解决了一个长期存在的问题,即Drosha如何识别pri-miRNA并以正确的方式将其结合以精确切割pri-miRNA。它提供了对miRNA生物发生机制的基本理解。

在活生物体中,存储在DNA或基因中的遗传信息首先被RNA聚合酶II转录成信使RNA,然后RNA转录本指导蛋白质的合成,而蛋白质在生命过程中承担着绝大部分任务。但是,并非所有的RNA转录本都注定要制造蛋白质,而那些不编码蛋白质合成的转录本被称为ncRNA。

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