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细胞内的大部分工作是由称为蛋白质的生物分子完成的

错误很少得到回报。凭直觉,人们会想象一个不断产生错别字的办公室里的伪劣打字员会很快失去工作,或者至少会被忽视而无法晋升。实际上,这个人可以从伪劣并从别人中脱颖而出的想法是违反直觉的,但是我们在细胞中看到了这一点。

像人类一样,细胞不断犯错。细胞内的大部分工作是由称为蛋白质的生物分子完成的。没有这些,细胞将不存在。奇怪的是,蛋白质生产在所有细胞过程中具有最高的已知错误率。为什么细胞能忍受这种卑鄙的打字员呢?笨拙有一个秘密好处吗?这些问题已经引起人们相当长的兴趣了。

经过来自世界各地的研究小组的多年努力,我们现在知道在蛋白质合成(错误翻译)过程中所犯的错误可能对细胞产生正面和负面的影响。负面后果很容易理解:带有错误氨基酸序列(与DNA规定的氨基酸序列不同)的蛋白质最常变形并且不再适合于正常工作。结果,它们阻止了细胞中关键的酶促反应,并使其减慢了速度。

所有活细胞,包括大肠杆菌等细菌,都有几种“校对”机制,通常可以防止此类错误的发生,或至少将其保持在较低水平。实际上,如此高的错误翻译率很常见,尽管存在这些错误校正机制,但在任何给定时间估计仍有高达总蛋白质含量10%的大肠杆菌被错误翻译。

这导致人们猜测这些错误可能只是对某些东西有用。从两种现象可以广泛地观察到误译的积极作用。首先,当单个蛋白质的氨基酸序列发生关键变化时:假设氨基酸X变为Y,这使其在抵抗新威胁(例如病毒攻击或抗生素)方面比原始蛋白质更有效。其次,当错误水平普遍提高时,会抛出一堆新的蛋白质序列,其中一些序列在特定条件下有用。在细胞中观察到的翻译错误的现象类似于第二种现象。由于这些错误在很大程度上是无法预测的,并且并非针对特定的蛋白质子集,因此很难看到它们如何产生一致的益处,

在一项新的研究中,来自NCBS的Deepa Agashe小组的科学家报告说,不管受影响的蛋白质是什么,非特异性和普遍性的错误翻译都是有好处的。博士后研究员Laasya Samhita和项目助理Parth Raval在大肠杆菌中引起了不同类型的错误翻译,从而操纵了细胞的遗传组成和它们所居住的环境。无论细胞如何错误翻译,它都导致了特殊蛋白质质量保护分子的积累,该分子通常的工作是弄平任何混乱的蛋白质。这种称为Lon的分子还靶向某些与关键细菌DNA损伤反应有关的蛋白质,恰当地称为“ SOS”。

事实证明,增加的Lon可以使平衡趋向于激活该反应,但实际上直到DNA受到破坏才真正激活它。像所有压力反应一样,SOS反应只能持续一小段时间,然后开始对细胞变得过于昂贵并导致自我伤害。因此,在正常情况下,翻译错误的细胞比正常细胞生长得慢。但是在压力下,Laasya和Parth发现正常细胞受到的打击非常严重,因此容易出错的细胞现在相比之下存活得更好。打个比方,想想印度神话中脾气暴躁的圣人杜尔萨(Durvasa)。在一群和平的贤哲中,他代表了错误翻译的细胞:总是努力工作并且濒临失去冷静。这种持续的脾气是不健康的,就像细胞翻译错误一样,周围的杜瓦萨几乎没有。然而,因为他处于“高度戒备”状态(细胞中的高Lon值),当真正的威胁像恶魔一样出现时,杜尔瓦萨迅速抛出了雷电,杀死了恶魔(细胞中的SOS反应迅速修复了DNA损伤)。同时,恶魔设法杀死了大多数未准备的和平圣人。

在他们的研究中,Laasya和Parth主要通过抗生素环丙沙星引起DNA损伤。环丙沙星通常用于治疗细菌感染,其作用是将DNA切成碎片,杀死细胞。通常,要在环丙沙星中长期生存,细胞需要帮助他们抵抗抗生素的遗传突变。但是研究小组发现,暴露于Cip之后,任何细胞都没有突变,存活依赖于强大的SOS反应。这就是误翻译细胞的优势所在:它们已经武装好并迅速修复了受损的DNA,而大多数正常细胞在遇到抗生素时死亡。因此,翻译错误的词的数量变得更大。两种细胞最终都对提供环丙沙星抗药性的同一组突变进行了采样,但这仅仅是因为还有更多的翻译错误的突变能够在最初的抗生素胁迫下存活下来,错译组中还有更多的抗性细胞。因此,翻译错误会导致早期的非突变变化(SOS激活),这反过来又提供了更多的细胞群,其中可能发生抗性突变。

这些新结果为进一步探索带来了令人兴奋的启示和可能性。我们已经知道一些有助于细菌抵抗抗生素胁迫的非遗传机制,例如产生孢子和形成生物膜。误译可能是细菌摆脱自然压力的另一种方式吗?在给定的种群中,所有细胞是否都以相同的程度误翻译,并且如何对其进行调控?是否由于相同的应力同时破坏DNA和蛋白质而将DNA损伤与蛋白质合成联系在一起,还是存在其他未知的层?该研究还强调了非遗传反应在生存中的作用,并揭示了迷人的细胞途径迷宫中的隐藏联系。

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