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结合产生强大的中央记忆T细胞用于细胞治疗

德克萨斯大学MD安德森癌症研究所的研究人员使用表观遗传药物和细胞因子的组合来治疗从患者体内收获的T细胞,同时在实验室中扩增细胞,从而将它们重新编程为更强的T细胞类型,这种类型的细胞比其同志能够持续更长的寿命美国癌症研究协会期刊《癌症免疫学研究》的中心报告。

研究小组发现,panobinostat和interleukin-21的结合将攻击癌细胞的较弱扩张的效应T细胞转换为能够自我更新的更增殖和持久的中央记忆T细胞类型。

高级作者Cassian Yee医师表示:“中央记忆T细胞几乎可以完成您想要的所有事情,它们会持续存在,因为它们具有高复制和增殖能力,并且具有诱导性的细胞杀伤能力,因此它们所看到的杀伤力非常好。黑色素瘤医学肿瘤学教授。

Yee说,缺乏持久性是细胞疗法涉及收获,扩增以及在某些情况下对患者的T细胞进行基因改造的一种主要原因,然后才使患者的T细胞攻击癌症。

Yee指出:“在体外产生更多的中央记忆T细胞可以解决这一持久性挑战,并提高细胞疗法的有效性。” 将需要进行临床试验来推进他的团队在人类T细胞系中的发现。IL-21和panobinostat均可随时使用。

目前的细胞疗法包括嵌合抗原受体T细胞(经过基因修饰以攻击特定靶标并用于治疗B细胞血癌)以及从用于治疗黑素瘤的肿瘤中收获的浸润肿瘤的白细胞。两种技术都在临床试验中,以解决其他类型的癌症。Yee及其同事正在开发另一种技术,即内源性T细胞,该技术可识别并收集血液中攻击肿瘤的T细胞。这三种技术都依赖于在实验室中扩增T细胞,然后再将其重新注入患者体内。

细胞疗法主要产生效应CD8阳性T细胞,该CD8细胞完全分化为攻击带有特定抗原的细胞。Yee,第一作者王俊美博士,黑色素瘤医学肿瘤学讲师,及其同事表明,联合疗法将这些效应T细胞重新编程为中央记忆细胞。

产生刺激T细胞的CD28

他们的研究证实,IL-21激活STAT3,该蛋白随后与编码T细胞刺激蛋白CD28的基因的启动子区域相连,从而激活CD28。

他们的团队发现,在效应T细胞中,这一过程被与DNA缠绕形成染色质的组蛋白阻断。这种“封闭的”染色质状态覆盖了STAT命中的CD28启动子区域以激活它。

连接至组蛋白的乙酰基导致基因转录的“开放”状态。称为组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂的药物可保护乙酰基连接并允许转录因子与基因的启动子区域连接以激活它们。

该小组用HDAC抑制剂伏立诺他和IL-21治疗了人类T细胞系。随着伏立诺他放松染色质,IL-21生成的STAT3激活了CD28,导致带有中央记忆T细胞标记物的T细胞扩增。主要标志物是CD28和CD62L表达。

使用HDAC抑制剂panobinostat的第二轮实验对T细胞的毒性小于伏立诺他,它产生了更强的中央记忆T细胞扩增。该组合是在T细胞扩增程序开始时给出的。

为了进一步证实处理过的细胞的中央记忆特性,研究小组评估了分化T细胞所涉及基因的表达,并发现中央记忆分化基因的表达在由组合产生的已鉴定中央记忆细胞上高度表达。

基于这项研究,已提交了专利申请,并根据MD Anderson的利益冲突政策进行管理

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