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研究发现流氓细胞位于自身免疫疾病的根源

有100多种不同的自身免疫性疾病。但是,将它们统一起来的是它们源自一个人自己的细胞-稀有和神秘的免疫细胞,这些细胞不是针对外部病毒和细菌,而是针对人体自身健康的器官和组织。

由Garvan医学研究所的研究人员领导的研究小组首次从患者样本中确定了导致自身免疫性疾病的单个细胞。他们还通过逃避通常阻止免疫细胞靶向人体自身组织的检查点,揭示了这些细胞如何“流氓”。

该发现可能对自身免疫性疾病的诊断和治疗具有重要意义,该疾病影响澳大利亚八分之一的人。

“目前针对自身免疫性疾病的治疗只能解决症状,而不能解决病因。要针对疾病的发展和进展做出更具针对性的治疗,我们首先需要了解病因,”已发表论文的共同资深作者克里斯·古德诺夫教授说。 ,Garvan研究所执行董事兼UNSW悉尼细胞基因组学期货研究所所长。

“我们已经开发出一种技术,使我们可以直接观察引起自身免疫性疾病的细胞-好像我们是第一次通过新型显微镜镜头进行观察,比以往任何时候都了解有关自身免疫性疾病的更多信息。”

这项发现发表在今天的《细胞》杂志上,是有远见的“希望研究”计划的一部分。

追踪自身免疫性疾病的起源

由于“流氓”免疫细胞在血液样本中如此罕见(不到400个细胞中的一个),因此研究它们一直是一个挑战。发表论文的第一作者Mandeep Singh博士说,迄今为止的分析充其量只能揭示出患者样品中大量细胞的“平均值”。

辛格博士说:“利用细胞基因组学,我们开发了一种方法,可以“放大” 四名冰球蛋白肺血管炎患者的血液样本中的这些致病免疫细胞,这是一种严重的血管炎症。”

通过首先分离单个细胞,然后分离其遗传物质,研究人员分离出了产生“类风湿因子”的免疫细胞,这种蛋白靶向人体健康组织,并与最常见的自身免疫性疾病(包括类风湿性关节炎)相关。

一旦分离,研究人员便分析了每个“无赖”细胞的DNA和信使RNA,扫描了基因组中超过一百万个位置,以确定可能是疾病根源的DNA变体。

自身免疫性疾病的演变

通过他们的分析,研究人员发现血管炎患者的致病免疫细胞在产生破坏性的类风湿因子之前已经积累了许多突变。

共同资深作者Joanne博士说:“我们首次在自身免疫性疾病的根源中确定了细胞的逐步遗传变化,追踪了正常免疫细胞如何发展为致病细胞的'进化树'。”里德(Red)是Garvan研究所风湿病和自身免疫小组的负责人。

值得注意的是,研究人员发现,这些流氓细胞中发生的一些最初的基因突变已知会驱动淋巴瘤(癌免疫细胞)。

“我们发现了'淋巴瘤驱动突变',包括CARD11基因的一个变体,该变体允许流氓免疫细胞逃避免疫耐受检查点并不受限制地繁殖,”古德诺夫教授解释说。他首先假设,致病性自身免疫细胞采用这种癌症策略在2007年。

此外,研究人员发现,具有淋巴瘤驱动程序突变的细胞积累了更多的突变,这些突变导致它们产生的类风湿因子在较低的温度下聚集或“聚集在一起”。

“这解释了患者的冷珠蛋白性血管炎,这是一种严重的疾病,在一些患有干燥综合征,系统性狼疮,类风湿性关节炎或丙型肝炎病毒感染的人中发展。在这些人中,血液中的类风湿因子在更冷的温度下聚集,靠近皮肤以及肾脏,神经和其他器官,这会损害血管,通常很难治疗。”

个性化诊断和治疗的新希望

不仅研究发现揭示了自身免疫性疾病的根本原因,而且以这种分辨率鉴定和研究特定免疫细胞的能力对于今后针对所有自身免疫性疾病的治疗方法具有巨大的潜力。

“在我们的研究中,我们发现了标记自身免疫疾病早期阶段的特定突变。如果我们能够在这些阶段诊断出患者,则有可能将我们对这些突变的认识与针对淋巴瘤的新型靶向治疗相结合,以干预疾病的进展或追踪患者对治疗的反应情况,” Reed博士说。

研究人员现在正在计划进行后续研究,以研究自身免疫细胞在一系列其他疾病中的突变,包括狼疮,乳糜泻和1型糖尿病。

古德诺教授说:“鉴定这些无赖的免疫细胞是我们研究自身免疫疾病的重要一步,也是至关重要的第一步,是找到从体内完全清除它们的方法。”

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