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流感和其他病毒会引起神经变性吗

10年前,当神经生物学家理查德Smeyne在圣裘德儿童研究医院在孟菲斯的工作,他看到了举止怪异鸭子的视频。在老挝的一个农场里,那只白羽橙色的嘴鸟站着,与它的羊群略有不同。它绕圈行走,翻起机翼,然后失去平衡,跌倒了。它站起来,试图拍打两翼,然后又摔倒了。

Smeyne在参加研讨会时观看了录像,当时由博士后David Boltz和Boltz的顾问,名为“流感猎人”的罗伯特·韦伯斯特(Robert Webster)主持,他主持了医院的流感研究计划。波尔兹和韦伯斯特解释说,这只鸭子感染了H5N1禽流感病毒,该病毒在2006年和2007年使数千只禽鸟致病并杀死了数百人。一直在研究小鼠帕金森氏病神经生物学的史梅恩(Smeyne)意识到这种动物的运动问题。他想那只鸭子有帕金森氏症。

一点点超过10年前,当神经生物学家理查德Smeyne在圣裘德儿童研究医院在孟菲斯的工作,他看到了举止怪异鸭子的视频。在老挝的一个农场里,那只白羽橙色的嘴鸟站着,与它的羊群略有不同。它绕圈行走,翻起机翼,然后失去平衡,跌倒了。它站起来,试图拍打两翼,然后又摔倒了。

Smeyne在参加研讨会时观看了录像,当时由博士后David Boltz和Boltz的顾问,名为“流感猎人”的罗伯特·韦伯斯特(Robert Webster)主持,他主持了医院的流感研究计划。波尔兹和韦伯斯特解释说,这只鸭子感染了H5N1禽流感病毒,该病毒在2006年和2007年使数千只禽鸟致病并杀死了数百人。一直在研究小鼠帕金森氏病神经生物学的史梅恩(Smeyne)意识到这种动物的运动问题。他想那只鸭子有帕金森氏症。

Smeyne回忆说,他在研讨会之后告诉了韦伯斯特,韦伯斯特笑了。“他说,'好吧,这是一只病鸟。'”但是Smeyne对鸭子异常行为背后的神经机制感到好奇。他想知道实验室里感染了H5N1的健康鸭子是否会表现出帕金森氏样的神经变性。在圣裘德的生物安全3级实验室中,他和他的同事用这种病毒感染了鸭子,然后杀死了这些鸟并移开了他们的大脑,将它们存放在甲醛中三周以杀死活性病毒。

当Smeyne开始解剖曾经感染过的鸭脑时,他专注于一个称为黑质的区域,该区域在帕金森氏症患者中经常受损。“当我打开它时,当我切开大脑时,黑质被破坏了。所有的神经元都完全消失了。” Smeyne说。他回忆说,他回到了韦伯斯特,并说:“我没错。你的鸭子确实患有帕金森氏病。”

由于这只禽流感,Smeyne想知道病毒感染与他观察到的广泛神经变性之间是否存在联系。他向韦伯斯特询问了感染H5N1的人的症状。韦伯斯特的答案(导致发抖和其他运动功能异常的大脑炎症)听起来不像是“成熟的帕金森氏病”,史梅恩说,“但这是帕金森氏症,是帕金森氏病的一种症状。

查阅文献,Smeyne发现了更多有关流感损害大脑能力的暗示。流感和神经功能障碍之间的最早联系之一是1918年由H1N1亚型引起的西班牙流感与帕金森氏病几十年后的流行之间的相关性。Smeyne说,在1940年代和1950年代初,神经退行性疾病的诊断似乎突然增加,从美国人口的1-2%上升到2.5-3%,然后又下降到1-2%。“基本上,那几年,帕金森氏症患者增加了50%。”

至少可以说,流行性感冒感染引起神经退行性疾病的证据微不足道,但是相关性足以让Smeyne进行进一步调查。与同事们一起,他向六至八周大的小鼠的鼻子注射了非致死剂量的H5N1或H1N1,然后追踪了病毒如何通过动物的神经系统传播。他说,结果令人吃惊:血脑屏障并未阻止某些病毒进入大脑,血脑屏障是将中枢神经系统与人体循环系统分开的半渗透性细胞层。例如,H5N1可以很容易地渗透到大脑中的神经细胞并杀死它们,并且它似乎特别针对黑质中产生多巴胺的神经元。1个尽管H1N1流感病毒无法穿越血脑屏障,但仍导致称为小胶质细胞的中枢神经系统免疫细胞流入黑质和海马,导致该区域的炎症和细胞死亡。2

Smeyne说:“因此,这是两种不同的流感,两种不同的机制,但是在某种意义上是相同的效果。” Smeyne于2016年移居到费城的托马斯·杰斐逊大学。“它们正在诱发我们大脑部分的炎症和死亡。看到帕金森氏病退化。”

Smeyne的实验并非唯一表明病毒感染可导致神经退行性疾病的实验,而且这种联系并不局限于流感。例如,几种不同的病毒(包括麻疹和疱疹)可引起啮齿类动物多发性硬化症(MS)的症状。3死于阿尔茨海默氏症的人的脑中疱疹病毒的水平要高于没有患这种疾病的人的脑中4,而一些HIV患者发展出的痴呆症似乎与感染有关。

耶鲁大学神经生物学家Anthony van den Pol告诉《科学家》杂志:“与神经退行性疾病有关的病毒通常被忽略。” “这部分是因为没有明确的迹象表明病毒会引起神经退行性疾病。但这可能。”

侵犯大脑

早在1385年,欧洲的医生就记录了流感感染与精神病之间的联系。流感与大脑之间的联系在1918年西班牙流感流行期间和之后变得更加明显。更直接的证据证明这种病毒与大脑之间的联系是在1970年代,当时由哥伦比亚大学的神经学家Eugenia Gamboa领导的研究人员及其同事在死者的大脑中发现了病毒抗原,这种疾病被称为“脑炎”。 。5 嗜睡性脑炎具有发烧,头痛和复视等症状,与1918年西班牙流感有关,并且有人认为是由这种流感引起的,研究人员推测这种病可能是帕金森氏症的先兆。然后,在1997年,一组科学家报告说,暴露于日本脑炎病毒的大鼠患上了一种类似于人类帕金森氏病的症状。6

但是,病毒感染与脑部疾病之间的关系一直备受争议。当华盛顿特区武装部队病理研究所的研究人员在2000年代初使用PCR技术在lethargica脑炎受害者的保存的脑组织中寻找H1N1基因组片段时,他们没有发现这种病毒的迹象。7

当Smeyne在感染H5N1的鸭子中发现严重的帕金森氏样脑损伤时,就是这样的研究状态。直到他感染H5N1小鼠并证明对黑质的严重破坏之前,没有人直接测试过这种病毒引起帕金森氏病的能力。他的研究结果还揭示了该病毒可能从人体传播到大脑的途径。斯梅恩说,黑质不是病毒的最初目标。它首先感染了肠道中的神经元。“然后,该病毒进入迷走神经,基本上将迷走神经用作进入大脑的后门。”

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