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研究人员阐明了NOX蛋白在肝脏疾病中的关键作用

加利福尼亚大学圣地亚哥分校医学院的研究人员证明了两种信号蛋白与肝纤维化之间的直接联系,肝纤维化是慢性肝病的结疤过程,是美国第十二大死亡原因。

这一发现为阻断这两个分子,即NADPH(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸)氧化酶(NOX)的两个分子,为糖尿病性肾病,肝纤维化以及其他进行性纤维化和炎性疾病创造新的治疗方法,进一步增加了当前的药物研究可信度。蛋白质家族。

该研究于7月29日在线发表在《PLOS ONE》杂志上。

加州大学圣地亚哥分校医学院院长,健康科学副大臣,医学博士David A. Brenner博士说:“研究界一直致力于将纤维化的核心介质识别为潜在的药物靶标。” “通过这项研究,我们已经验证了NOX1和NOX4是肝纤维化的核心介质,并列出了导致这种疾病的逐步细胞途径。”

肝纤维化每年杀死数千名美国人,并且是由乙型和丙型肝炎病毒,酒精性肝病和非酒精性脂肪肝等疾病引起的慢性肝损伤的结果。该病表现为肝脏组织广泛瘢痕化,器官逐渐无法执行其功能。这些措施包括从血液中过滤毒素,帮助食物消化和其他重要的身体活动。肝纤维化可导致发展肝癌。通常,对于终末期肝纤维化的唯一治疗方法是器官移植。

在他们的研究中,研究人员探索了NOX1和NOX4与肝星状细胞(HSC)活化之间的可能联系,后者是肝脏疤痕形成的关键因素。

Brenner说:“我们想确定NOX1和NOX4信号是否直接参与触发HSC的激活。”

HSC通常充当肝脏中维生素A的静态储存单位。但是,一旦激活,HSC就会获得另一种称为成肌纤维细胞的细胞的特征,其特征是它们大量产生细胞外基质蛋白(例如胶原蛋白)。这些蛋白质以疤痕组织的形式积累,使器官逐渐失去功能。

布伦纳说,NOX家族是跨膜蛋白,可以从氧气中产生活性氧(ROS)。这是正常细胞信号传导的一部分,并在各种生理功能中起作用。但是,在某些疾病中,NOX活性过度驱动,导致高水平的ROS产生和氧化应激,这可以推动疾病进程。在肝脏疾病中,过量的ROS会触发HSC的活化,进而导致肝组织受损。

为了测试NOX在此过程中的重要性,研究人员在专门饲养了NOX1和NOX4蛋白的小鼠中进行了研究。当研究人员使用已知会在小鼠中诱发肝纤维化的肝毒素时,他们发现缺乏NOX1或NOX4的小鼠肝损伤,炎症和瘢痕形成明显减少,这是肝纤维化的关键特征。研究人员将该结果与具有两种NOX蛋白的正常小鼠进行了比较,发现这些小鼠在接受肝毒素后确实发生了肝纤维化。

研究人员还通过证明缺乏NOX蛋白的小鼠在暴露肝毒素后肝脏中的HSC较少,从而证明了NOX的参与。此外,他们发现,肝硬化的人肝中NOX1和NOX4蛋白的数量要多于正常肝。

布伦纳说:“通过使用各种方法,我们证实了NOX1和NOX4在肝纤维化中具有关键的调节作用,包括直接激活HSC。”

这一发现与布伦纳及其实验室在2012年进行的一项研究保持一致,该研究评估了瑞士日内瓦Genkyotex SA开发的GKT137831(一种NOX1 / 4抑制剂)治疗肝纤维化的有效性。该化合物目前正在进行糖尿病肾病的II期临床试验,并且正在其他纤维化疾病中进行探索。Brenner在2012年的肝纤维化小鼠模型研究中发现,使用GKT137831 NOX抑制剂治疗可抑制ROS的产生和HSC活化,并降低纤维化基因的表达。布伦纳说:“它显示出使用NOX抑制剂作为治疗这种毁灭性疾病的强大潜力。”

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