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研究发现引起登革热休克的病毒蛋白

加州大学伯克利分校的科学家已经确定了造成流失和导致休克的关键元凶,这是严重(甚至可能致命)登革热病毒感染的标志。

由加州大学伯克利分校传染病和疫苗学系的分子病毒学家Eva Harris领导的一组研究人员提供了新的证据,证明有罪的一方是被蚊子传播的登革热病毒感染的细胞分泌的一种蛋白质。称为非结构蛋白1(NS1),它是被感染细胞分泌的10种病毒蛋白中唯一在血液中自由循环的病毒之一。

在对人肺内皮细胞和小鼠进行的实验中,研究人员表明NS1引起内皮的通透性,该通透性位于血液和淋巴管壁上。他们发现,这种蛋白本身与登革热病毒分开,可引起血管渗漏液体。

值得注意的是,研究人员还发现,在小鼠体内阻断该蛋白可使其免受登革热病毒感染的致命影响,鉴于有效的抗登革热疫苗仍然难以捉摸,这一重要发现是部分重要原因,因为该病毒有四种血清型可引起疾病。

这项研究的资深作者哈里斯说:“这是登革热发病机制中的一个谜。”该研究将于9月9日星期三发表在《科学转化医学》杂志上。“ NS1本身在严重登革热形式中的作用已被忽略,但我们现在知道它是重要的参与者。我们的发现表明,NS1可能是药物的主要靶标,应在疫苗开发中予以考虑。 ”

没有疫苗,没有治疗

每年大约有3.9亿人感染登革热病毒,主要由伊蚊(Aedes)蚊子传播,热带气候受到的打击最大。由于没有针对登革热的治疗方法或疫苗,控制该病的主要方法集中在减少蚊子的繁殖地点和对重度登革热患者的支持性护理,例如补液。

大约四分之一的感染者继续出现发烧,头痛,严重的肌肉和关节痛等症状,从而使登革热获得了“断骨热”的绰号。最令人担忧的是由于血管液流失而引起的登革出血热和登革热休克综合症。根据世界卫生组织的估计,每年约有50万例登革出血热和登革热综合征,造成22,000人死亡。

哈里斯说:“令人痛苦的是,从感染开始就不知道谁会死亡。” “一旦开始流失,它可能会在一到两天内致命。”

登革热休克风险最高的人是先前感染过的人。四种登革热病毒血清型之一的初次感染可以赋予该特定病毒类型长期免疫力,而对其余病毒则只有暂时免疫力。一旦对其他三种血清型的短期免疫力减弱,幸存者就更有可能因随后的感染而患上更严重的疾病。

药品和疫苗的新目标

解释这一点的主要假设是,首次感染的抗体会与新血清型发生反应,从而加剧损害。通过这种抗体依赖性增强,抗体会无意间增加病毒感染免疫细胞的能力,从而导致更严重的症状。

加州大学伯克利分校公共卫生学院的助理研究员P. Robert Beatty说:“与抗体的相互作用可能正在发生,但并不能完全解释所有登革出血热病例。” “ NS1的毒性不仅仅具有过度反应的免疫应答,更有意义。NS1是更直接的疾病传播途径。它是引发血管渗透液体的触发因素,导致血管渗漏血浆。”

NS1由登革热病毒的所有血清型产生。研究人员注意到这种登革热病毒感染的致病作用在已产生NS1抗体的小鼠体内被阻断后,便寄居于这种病毒蛋白上。

研究小组发现,仅注射NS1且没有病毒的小鼠会出现登革热症状,包括一系列炎症细胞因子,血管渗漏和液体流失。如果研究人员添加亚致死剂量的2型登革热病毒,则导致致命的感染。

另一方面,用来自四种血清型中每一种的重组NS1免疫小鼠可保护小鼠免受血管渗漏和2型登革热病毒的致死作用。

比蒂说:“ 令我兴奋的是,如果我们能够制造出针对这种毒素的抗体并将其包含在疫苗中,我们就有可能防止登革热感染发展为更严重的症状。” “这些发现开辟了新的干预策略,现在几乎没有。”

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