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曾经有希望的阿尔茨海默氏病发生了什么

根据两项因徒劳无功而停止的后期临床试验,拉那贝司他(一种曾经有希望治疗阿尔茨海默氏病的药物)并没有改善认知度。

尽管有证据表明,淀粉样蛋白水平降低,每天lanabecestat 20毫克或50毫克没有减缓人们早期阿尔茨海默氏病或轻度阿尔茨海默氏症的痴呆的认知或功能下降AMARANTH和DAYBREAK-ALZ试验中,约翰·西姆斯,MD,美国礼来公司和印第安纳波利斯的公司及其同事在JAMA Neurology上进行了报道。

Lanabecestat是人β位淀粉样蛋白前体蛋白裂解酶1(BACE1)的可透脑抑制剂,其开发目的是通过减缓疾病进展来改变阿尔茨海默氏病的临床进程。

Sims在JAMA Network采访中说:“我们设计了可攻击[淀粉样蛋白]的分子,而且我们可以相当强大地发挥作用。” “我们可以按照选择的剂量来阻断所形成蛋白质的50%至75%之间。因此,我们的想法是,通过阻止蛋白质的释放,我们可以预防疾病的发展。”

Lanabecestat并不是第一个不能减缓Alzheimer病的BACE抑制剂:Verubecestat在前驱性Alzheimer病患者中的III期临床试验也因无效而终止,而atabecestat的初步报告显示该药与临床前患者的认知能力下降有关阿尔茨海默氏病。

明尼苏达州罗切斯特市梅奥诊所的医学博士戴维·诺普曼(David Knopman)表示:“与其他一些BACE抑制剂不同,拉那贝司他并没有使认知能力恶化。”

他告诉《今日医学》杂志说:“相反,拉那贝司他对在临床上被诊断为阿尔茨海默氏病且在PET扫描中淀粉样蛋白升高的轻度痴呆症患者完全没有产生任何认知益处。” 这些结果明确表明,通过BACE抑制作用降低淀粉样蛋白并不是患有症状的阿尔茨海默氏病痴呆症患者的治疗方法。”

AMARANTH是一项II / III期随机,安慰剂对照试验,从2014年9月至2018年10月,历时104周。DAYBREAK-ALZ是一项2016年7月至2018年9月为期78周的III期临床试验。研究的设计有所不同:“ AMARANTH的设计历时约2年;部分原因是我们招募了因阿尔茨海默氏病引起的轻度认知障碍,这是痴呆症过程的稍早阶段。” “ DAYBREAK-ALZ仅18个月,主要关注轻度的阿尔茨海默氏病。”

在两项研究中,均通过认知评估筛查了符合美国国家老龄性阿尔茨海默氏症协会标准的早期阿尔茨海默氏症或轻度阿尔茨海默氏症痴呆症的男性和女性,并确认存在淀粉样蛋白。研究人员排除了那些医疗状况不稳定或药物使用,脑血管病理学发现明显,白癜风病史或炎症后色素沉着的最新证据的人。

AMARANTH随机分配了2,218例患者(平均年龄71岁;女性53.1%)和539例患者完成了研究。DAYBREAK-ALZ对1,722例患者(平均年龄72岁;女性59.4%)进行了随机分组,其中76例完成了研究。将患者按1:1的比例随机分配给每天一次口服的拉那司他20 mg,50 mg或安慰剂。

主要结果指标是从13个项目的阿尔茨海默病疾病评估量表-认知子量表(ADAS Cog-13)的基线变化。次要结果包括Lanabecestat在各种功能,认知和临床测试中的功效评估。功效分析针对意向性治疗人群。

在2018年6月,两项lanabecestat研究均被提前终止,在主要或次要措施上没有一致,可重复的剂量相关发现。主要疗效终点显示拉贝司他组中某些时间点的数值恶化,但两项研究均无明确的规律。

西姆斯说:“总的来说,我们看到的是这两种剂量都没有足够的减慢速度或对疾病有影响。” “在第一个试验中,AMARANTH看来,低剂量可能会对终点产生微小的影响,但肯定不会在DAYBREAK复制,后者实际上低剂量看起来比安慰剂稍差。”

在AMARANTH中,与安慰剂相比,lanabecestat使剂量相关的脑脊髓液淀粉样蛋白减少明显减少,β-淀粉样蛋白神经噬菌斑密度减少幅度更大,海马体积损失更大。

AMARANTH的药物总暴露量为1,112人年,DAYBREAK-ALZ为3027患者年。在两项研究中,该药物似乎都具有良好的耐受性。Lanabecestat组的精神病不良事件在数值上大于安慰剂,Lanabecestat暴露与头发颜色变化和体重减轻相关。西姆斯指出,白发是可以预期的,但“精神症状和体重减轻可能令我们感到意外。”

Sims指出,这些发现意味着什么仍在评估中。Sims说,没有一种BACE抑制剂能减缓阿尔茨海默氏症的发病率,因此我们现在正在将所有数据汇总在一起,看看是否能够理解该机制仍然存在可控的空间。

他继续说:“最后,我们仍然不清楚为什么这些分子不能像我们预期的那样起作用。” “无疑,一种假设是淀粉样蛋白假说不是有效的假说,最近由于失败的试验而得到了广泛的信任。但是我认为我们仍然希望淀粉样蛋白假说是正确的,我们仍然有很多科学数据支持这一点。”

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