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新技术可以控制基因治疗剂量

木星斯克里普斯研究公司的科学家开发了一种特殊的分子开关,该开关可以嵌入基因疗法中,以使医生能够控制剂量。

科学专着《自然生物技术》(Nature Biotechnology)报道了这项壮举,它为基因疗法设计人员提供了可能是第一种调整其治疗基因活性水平的可行技术。缺乏这种基本的安全性特征已经限制了基因治疗的发展,否则它有望解决基于遗传的疾病。科学家的技术似乎可以解决一个重大的安全问题,并可能导致对该策略的更多使用。

由首席研究员迈克尔·法尔赞(Michael Farzan)博士领导的Scripps研究小组通过将其应用于产生贫血的促红细胞生成素激素的基因疗法中,证明了他们的新转换技术的力量。他们表明,他们可以使用一种特殊的嵌入分子将其基因表达抑制到非常低的水平,然后可以使用被注射的称为吗啉代的控制分子在很宽的动态范围内提高该基因的表达,美国食品药品监督管理局已经发现这种控制分子对其他应用程序是安全的。

“我认为我们的方法是目前调节动物或人类基因疗法剂量的唯一实用方法,”法赞说。

基因疗法通过将治疗性基因的拷贝插入患者的细胞来发挥作用,例如,如果患者出生时没有所需基因的功能性拷贝。长期以来,人们一直认为该策略具有巨大的潜力,可以治愈由缺陷基因引起的疾病。它还可以稳定,长期地向患者提供治疗性分子,这些治疗性分子由于无法在体内长期生存而无法通过药丸或注射剂的形式进行传递。但是,基因疗法被认为具有固有的风险,因为一旦将基因疗法传递到患者的细胞中,就无法将其关闭或调节。结果,迄今为止只有少数几种基因疗法被FDA批准。

Farzan补充说,该技术的简单性以及吗啉代醇已经获得FDA批准的事实,可以使新的转基因转换系统用于各种设想的基因疗法中。

Farzan的团队包括研究共同第一作者钟国才博士。Wang和Wang Haimin分别是Farzan实验室的博士后研究员和研究助理,他们从一个称为锤头状核酶的核糖核酸(RNA)分子家族中制备了转基因开关。这些核酶具有非凡的特性,一旦将它们从编码它们的DNA复制到RNA中,便将它们切成两半。

因此,含有这种核酶的DNA的治疗性转基因将在细胞中复制到RNA链中,称为转录本,在将其翻译成蛋白质之前,它们往往会分成两部分。然而,核酶的这种自我切割作用可以被锁在核酶活性位点上的RNA样吗啉代酶阻断。如果发生这种情况,转基因转录本将保持完整,并更有可能被翻译成治疗性蛋白质。

因此,核酶有效地充当了转基因的“关闭开关”,而注入到转基因所在组织中的匹配吗啉代可以有效地再次将“转基因”重新“打开”-取决于吗啉代剂量。

科学家们从一种叫做N107的锤头状核酶开始,该酶在先前的研究中曾被用作RNA开关,但他们发现转基因编码的测试蛋白在“关闭”和“开启”状态下的产量差异并不大。这种核酶可用于基因治疗。但是,经过几个月的实验,他们才能够修饰核酶,直到其动态范围扩大数十倍。

研究小组随后在EPO基因疗法的小鼠模型中展示了基于核酶的开关,该模型尚未获得FDA批准,但被认为比目前治疗严重肾脏疾病相关贫血的方法更好。他们向活小鼠的肌肉组织中注射了EPO转基因,结果表明,嵌入的核酶将EPO的产生抑制到非常低的水平。

将少量的吗啉代分子注射到受影响的组织中,可以极大地逆转这种抑制作用,从而使EPO的产量增加200倍以上,并在那里停留一周以上,而半衰期只有几个小时。 EPO由标准注射液输送。这些特性使基于核酶的开关潜在地适合于实际的临床应用。

“我们以前曾说过,这个系统不可能进行体内调节,”法赞说。

Farzan和他的同事们现在正在努力适应他们的核酶开关技术,以便将其用作基因疗法的故障保护机制,从而永久性地使错误的转基因失活。

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