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结构分析揭示了癌症药物的意外机制

Palbociclib在临床上已被批准用于治疗乳腺癌,但是根据一项新的研究,该药物有效性背后的分子机制与科学家们想象的并不一样。

加州大学圣克鲁斯分校的化学和生物化学教授塞斯·鲁宾(Seth Rubin)表示,这项新发现于12月13日在《科学》杂志上发表,该发现来自他的团队对与药物相互作用的蛋白质分子结构的研究。

该论文的通讯作者鲁宾说:“这对于理解为什么某些癌症对palbociclib具有抗性以及为什么乳腺癌细胞会产生抗性很重要。” “它解释了这种药物的机理,使人们可以考虑设计出更好地克服耐药性的新药物。”

鲁宾的实验室专注于一种叫做CDK4的蛋白质(一种依赖细胞周期蛋白的激酶),该蛋白质通过与其他蛋白质结合以使成视网膜细胞瘤蛋白质(Rb)失活来驱动细胞增殖。Rb是分子守门员,它以其活性形式阻止细胞在细胞生长和分裂的循环中前进。

Palbociclib(以及相关药物ribociclib和abemaciclib)旨在靶向CDK4并阻止其使Rb失活。通过针对纯化的CDK4复合物和激活该复合物的蛋白(细胞周期蛋白D)进行测试来开发这些药物。鲁宾对第三种蛋白p27感兴趣,该蛋白也参与调节CDK4。因此,他的研究小组确定了三种蛋白质复合物在细胞中的结构,包括CDK4,细胞周期蛋白D和p27。

鲁宾说:“当我们用p27解析结构时,我们惊讶地发现它似乎无法与之结合。” “因此,我们对其进行了测试,而且可以肯定的是,该药物不结合且不能使p27 蛋白复合物失活。”

使用乳腺癌细胞的进一步研究为该药物的实际作用提供了更多线索。结果表明,palbociclib不是抑制活性CDK4复合物,而是仅与CDK4结合并阻止其与细胞周期蛋白D和p27形成活性复合物。然后,这导致抑制不同的细胞周期蛋白依赖性激酶CDK2,从而阻止Rb失活。

鲁宾解释说:“因此,这种药物不仅可以阻止CDK4的组装,还可以间接抑制CDK2。” “当癌细胞产生抗药性时,通常是因为它们开始增加CDK2的活性。”

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