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研究显示 阿尔茨海默氏症候选药物可逆转更广泛的衰老

在阿尔茨海默氏病的小鼠模型中,被称为CMS121和J147的候选研究药物可改善记忆力并减缓脑细胞的变性。现在,萨尔克(Salk)的研究人员已经证明了这些化合物还能如何减缓健康的老年小鼠的衰老,阻止衰老过程中通常发生的对脑细胞的损害,并将特定分子的水平恢复到年轻大脑中所见的水平。

这项上个月发表在《eLife》杂志上的研究表明,候选药物可能对治疗更广泛的疾病有用,并指出了一种将正常衰老与阿尔茨海默氏病联系起来的新途径。

Salk的资深研究员,新文章的同时通讯作者帕梅拉·马哈尔(P​​amela Maher)说:“这项研究进一步证实了这两种化合物不仅可以作为阿尔茨海默氏症的候选药物,而且还具有潜在的更广泛的抗衰老作用。”

老年是阿尔茨海默氏病的最大危险因素-65岁以上,人患这种疾病的风险大约每五年增加一倍。然而,从分子水平上看,科学家们不确定随着年龄的增长会在大脑中发生什么而导致老年痴呆症。

Salk的科学家,新论文的第一作者安东尼奥·库拉伊斯(Antonio Currais)说:“与老年相关的有害过程对该疾病的贡献在阿尔茨海默氏病药物的发现中被大大忽略了。”

Salk细胞神经生物学实验室负责人Maher和David Schubert以前开发了具有药用特性的植物化合物变体CMS121和J147。当暴露于与衰老和阿尔茨海默氏病有关的细胞形式的压力时,两种化合物的神经元存活能力均呈阳性。从那时起,研究人员就使用候选药物在该疾病的动物模型中治疗阿尔茨海默氏症。但是实验准确地揭示了这些化合物如何发挥作用,这表明它们靶向分子途径,而这些分子途径在寿命和衰老中也很重要。

在这项新研究中,Maher,Currais和他们的同事们发现了一种衰老速度异常快的小鼠。这些小鼠中的一部分在9个月大时开始接受CMS121或J147的治疗,相当于人类中年晚期。四个月后,研究小组测试了动物的记忆力和行为,并分析了它们大脑中的遗传和分子标记。

接受任何一种候选药物治疗的动物不仅在记忆力测试上比未接受任何治疗的小鼠表现更好,而且它们的大脑在细胞和分子水平上也表现出差异。尤其是,与细胞的能量产生结构(称为线粒体)相关的基因的表达随着年龄的增长被CMS121和J147保留。

“最重要的是,这两种化合物可防止与衰老有关的分子变化,”马赫说。

更详细的实验表明,两种药物都通过增加化学乙酰辅酶A(乙酰辅酶A)的水平来影响线粒体。在孤立的脑细胞中,当研究人员阻断通常能分解乙酰辅酶A的酶时,或者当他们添加额外量的乙酰辅酶A前体时,他们对线粒体和能量产生具有相同的有益作用。脑细胞变得免受衰老相关的正常分子变化的影响。

“从人类研究中已经获得的一些数据表明,线粒体的功能在衰老中受到负面影响,而在阿尔茨海默氏症的情况下更是如此。”马赫说。“这有助于巩固这一联系。”

Maher和Currais正在计划未来的实验,以测试CMS121和J147对其他器官衰老的影响。他们还希望利用新的结果为新的阿尔茨海默氏症药物的开发提供信息。他们认为,靶向乙酰辅酶A途径中的其他分子可能有助于治疗该疾病。

Currais说:“我们现在正在使用多种动物模型来研究这种神经保护途径如何调节线粒体生物学的特定分子方面,以及它们对衰老和阿尔茨海默氏病的影响。”

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