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新颖的方法显示了干细胞突变如何在结肠中产生和转移

杜克癌症研究所的科学家报告说,他们已经观察到干细胞突变如何悄然出现并扩散到整个结肠区域,直到最终占主导地位并成为恶性肿瘤。通过与小鼠合作,研究人员通过使干细胞发光,在视觉上标记了结肠癌的突变。然后在动物体内观察到在结肠癌中发现的突变,显示出一个或另一个突变如何胜过其他突变成为恶性肿瘤的驱动力。

该团队的研究(“ 用于可视化致癌性克隆扩展功能基因组学的癌症彩虹小鼠 ”)发表在《自然通讯》上。

“现场癌变是一个恶性前过程,其特征是致癌突变通过上皮扩散。肠道癌变的时间尺度是可变的,并且致癌克隆快速传播的机制尚不清楚。在这里,我们使用巨蟹座彩虹(Crainbow)建模系统,通过荧光对体细胞突变进行条形码编码,并直接观察癌基因的克隆扩增和扩散。Crainbow表明,肠道干细胞内ß-catenin(Ctnnb1)的突变导致围产期发育期间致癌基因的广泛扩展,而在成年人中则没有。”研究人员写道。

相比之下,外在破坏干细胞微环境的突变可以立即在成人肠道中传播。我们观察到在表达致癌性Rspondin-3(RSPO3)的Crainbow小鼠中,恶变前克隆的迅速传播,这是通过增加隐窝裂变和抑制隐窝固定而发生的。Crainbow建模提供了洞察体细胞突变如何快速扩散的方法,并为确定结肠癌中的肿瘤内异质性提供了一种可行的机制。”

杜克大学外科和细胞生物学系助理教授,相应的和共同的高级研究员约书亚·斯奈德(Joshua Snyder)博士说:“这项研究为突变的癌前干细胞在整个结肠癌和种子癌中扩散的以前不可见的过程提供了新的见解。” “ 自然通讯 ”文章的作者。“我们的技术为测试可中断这一早期恶变过程的新疗法奠定了坚实的基础。我们希望有一天有针对性地消除这些隐匿的癌前细胞以预防癌症。”

Snyder及其同事,包括共同资深作家H. Kim Lyerly,医学博士,杜克大学的George Barth Geller教授,以一种新的方式应用了分子染色技术,在单个肿瘤的干细胞中标记了几种常见的结肠癌突变,从而创建了一个荧光条形码。当转移到小鼠身上时,荧光干细胞的彩虹可以在视觉上被追踪,揭示出癌前事件的细胞和分子动力学。通过这种方式,研究人员发现了婴儿和成年人共有的肠道生境如何生长出癌变前细胞场的关键差异。

在关键时期,新生儿对肠道干细胞内突变的影响敏感。这会在整个肠道内播散大范围的癌前突变细胞(这种过程称为“田间癌化”),从而极大地增加了患癌的风险。这些突变的细胞场可以生长和扩散数年,而不会被当前的筛选技术检测到。通常,它们保持无害,但在适当条件下,稍后可能在成年人中迅速变成癌症。

研究人员还观察到,患者体内发现的一些结肠癌突变会导致癌前田野周围环境的肥沃性增加。最终,这会导致整个领域迅速扩散到整个肠道,并带来致命的后果。

由外部来源引起的某些常见突变,例如伤害或环境暴露,也可能破坏干细胞周围的环境,并导致癌前野的快速生长和扩散。这些事件在成年人中可能特别致命,并且比以前预期的发生得要快得多。

Snyder指出:“已经提出,野外癌化是引发癌症生长过程的决定性事件,包括乳腺癌,皮肤癌和肺癌。“我们的技术使我们能够通过简单的荧光成像来模拟恶变前细胞如何在一个区域内竞争和扩增,从而有可能导致更早的诊断和治疗。”

斯奈德说,正在进行进一步的研究,使用荧光条形码技术来观察乳腺癌的癌灶,旨在更多地了解何时被称为恶性与良性突变的原位癌,即导管癌。

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