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财团启动一项雄心勃勃的项目 以改变疼痛的治疗方法

为了满足公众对新的,更安全,更有效的疼痛治疗药物的迫切需求,哈佛医学院系统药理学实验室(LSP)的一个财团发起了一项雄心勃勃的项目,名为“ STOP PAIN(安全治疗选择)”。用于疼痛和炎症)。

通过结合各种实验和人工智能驱动的方法,该财团旨在鉴定能够选择性阻断伤害感受器(感知并引发疼痛的感觉神经元)活性的化合物,其目的是开发新的临床前候选药物,在美国阿片类药物流行的心脏地区,提供基于阿片类药物的替代药物。

该项目由HMS和波士顿儿童医院的研究人员牵头,麻省理工学院(MIT)和德国马克斯·普朗克医学研究所的合作者共同领导。

它由美国国防高级研究计划局(DARPA)通过“万能药”计划提供支持,该计划旨在实施新疗法,以满足现役军人和退伍军人未满足的医疗需求。DARPA合作协议包括高达23,378,281美元的资金。

STOP PAIN联盟包括跨研究学科的专业知识,包括神经生物学,系统药理学,干细胞生物学以及计算和药物化学,由以下人员领导:

Clifford Woolf,HMS的神经学和神经生物学教授,波士顿儿童基金会FM Kirby神经生物学中心和计划的主任。

今天,我们有巨大的机会将新的实验室方法,先进的化学方法和人工智能相结合,并将这些工具用于应对疼痛管理的巨大社会,科学和医学挑战。

例如,现代癌症护理现在已经充满了基于变革科学的有前途的新药,但是如果我们回顾过去的二十年,该领域似乎就陷入了困境。我们希望感觉和计算科学的进步将同样地改变止痛药物开发的轨迹。”

彼得·索尔格

未解决的危机

根据美国国家药物滥用研究所的数据,仅在2017年,估计就有170万美国人患有与处方类阿片类止痛药有关的物质使用障碍,并且由于阿片类药物过量导致47,000多人死亡,这导致政府机构宣布全国范围内的公共卫生那年紧急。

处方阿片类药物通常可有效用于立即和暂时治疗剧烈疼痛,例如创伤或手术后。然而,它们对于慢性疼痛仅部分有效或根本无效,并且长时间使用对发展耐受性,成瘾性和滥用具有严重的风险。

研发非阿片类药物疼痛疗法的努力在很大程度上没有成功,例如,2014年处方药和炎症药物Vioxx的高调召回就凸显了这一点。目前,对乙酰氨基酚和布洛芬等现有药物不如阿片类药物有效,长期使用,可能产生不良副作用,包括胃肠道出血和肝损害。

由于缺乏可行的替代品,处方阿片类药物仍然是治疗急性和慢性疼痛的主要治疗选择。

“如果我们能够成功地开发出更好的药物来控制疼痛,从而不再需要开处方阿片类药物,因为会有更安全,更有效的选择,那么这将对医学实践和社会灾难产生巨大影响。就是阿片类药物的流行。”伍尔夫说。“作为一个财团,我们渴望接受这一挑战,并尽一切可能实现这一目标。”

拥抱复杂性

为了确定新的非阿片类药物候选者,STOP PAIN联盟正在采用一种独特的方法来研究疼痛生物学的复杂性。

当前行业中的药物开发过程通常着重于筛选会影响单个生物学靶标的化合物-例如最近针对开发针对蛋白质Nav1.7的药物的努力失败,这种药物被鉴定为先天性疾病患者的缺陷,使他们对疼痛不敏感。

相反,财团不会以预定的目标开始,而是专注于细胞的活性,特别是负责引起疼痛感觉的伤害感受神经元。

Bean说:“该项目基于对许多其他神经疾病最有效药物的认识,这些分子不仅具有分子靶向性,而且具有许多分子靶向性。” “我们的目标是系统地了解控制疼痛感应神经元功能的复杂分子网络,并利用该知识来设计能够击中许多靶标的药物分子,以期安全,选择性地抑制伤害感受器功能。”

该小组将筛选基于非阿片类物质的小分子化合物,这些化合物可在实验室条件下沉默干细胞衍生的人类伤害感受器的活性。

该团队将致力于仅阻断伤害感受器功能,同时不影响其他类型细胞(例如运动神经元或心脏细胞)活性的化合物。这种选择性靶向是安全性和特异性的关键临床前标志。然后将对这些化合物的分子和生物学特性进行全面分析,包括对基因表达,蛋白质生产和细胞生理的影响。

这些数据将与INDRA(集成网络和动态推理组装商)的见解相结合,INDRA是LSP开发的功能强大的人工智能系统,该系统会自动解析科学文献和公共数据库,以构建基因和蛋白质网络模型,然后在实验室测试。

总之,这些分析旨在阐明化合物抑制伤害感受器功能并揭示涉及的特定分子靶标的确切分子机制,以为进一步的药物开发提供信息。

一旦得到充分表征,将通过计算和实验化学技术对有前途的化合物进行改良或重新设计,以最大程度地发挥其潜在功效。

然后,将在临床前模型中以及通过财团开发的新型机器视觉和学习工具,对化合物进行疼痛控制的安全性和有效性进行测试。

未来的基础

通过整合这些补充方法,STOP PAIN联盟打算生成经过全面评估的候选药物,以提交给美国食品药品监督管理局进行新药研究指定。

此外,研究小组认为,由复杂的计算模型支持的从基于靶点的方法向基于细胞的筛查方法的转变,可以通过提供替代模型来满足其他关键的未满足的治疗需求,帮助转变药物发现和验证的过程。 。

众所周知,药物开发缓慢而艰巨,但是研究人员表示,他们对来自多个学科和机构的集体专业知识的深度和广度感到乐观,这使得有可能在五个阶段内开发出适合人类临床试验的候选药物。项目的年度时间表。作为进展的一项衡量标准,该团队已经在合成和测试新化合物。

该项目与最近在HMS发起的Therapeutics Initiative紧密相关,该倡议旨在加速将基础科学发现转化为患者的新疗法。

为此,该财团将通过新的合资企业或与现有制药或生物技术公司的合作来寻求最有前途的候选药物的开发。其中包括与Pagliuca哈佛生命实验室或最近宣布的布拉瓦尼克尼克哈佛生命实验室Longwood等生命科学孵化器合作,这两个孵化器均支持哈佛社区的早期,高潜力生物技术和生命科学项目。

HMS院长George Q. Daley表示:“开发更安全的药物来代替处方阿片类药物来治疗疼痛仍然是医学界最迫切需要解决的问题之一。” “这个雄心勃勃的多机构联盟为改善无数患者和家庭的健康和福祉提供了希望。”

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