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化学鸡尾酒促进单一转录因子的肝脏重编程

2019-07-12 10:01:54检查资讯

肝功能衰竭是一种致命的疾病,也是最常见的死亡原因之一。肝移植是治疗终末期肝衰竭的一种很好的方法,但由于伦理和可能的免疫排斥问题,适用的器官受到限制。因此,人工肝具有很大的治疗需求。

几年前,中国科学家报道了用一组转录因子(TF)成功诱导小鼠和人成纤维细胞诱导的肝细胞。并且这些诱导的肝细胞已被用于开发人工体外肝脏支持物。

来自中国科学院上海药物研究所(SIMM)的谢欣教授专注于化学诱导的体细胞重编程和转分化研究。几年前,他们报道含有BrdU的化学混合物可以产生诱导多能干细胞(iPSCs)而没有任何遗传因素。并且他们还发现仅使用3-6种小分子化合物从小鼠成纤维细胞中产生自发搏动的心肌细胞样细胞。

最近,XIE教授的研究小组发现,化学混合物(包括6个小分子)可以促进小鼠成纤维细胞重编程为仅有一个TF(Foxa1,Foxa2或Foxa3)的肝细胞样细胞(iHeps)。这些iHeps显示典型上皮形态,表达多种肝细胞特异性基因,包括AFP,白蛋白,E-钙粘蛋白,HNF4α,等。,和获得的肝细胞功能,如白蛋白分泌,糖原储存和药物代谢。

为了证实这些iHeps的成纤维细胞来源,使用遗传谱系示踪方法(如图中所示)。更有趣的是,与在体外培养中非常难以培养和繁殖的原代肝细胞相比,这些iHeps在体外可扩增并且可以维持许多传代的肝功能。最重要的是,这些iHeps可以重建富马酰乙酰乙酸水解酶缺陷型(Fah - / -)小鼠的受损肝组织,并挽救这些肝衰竭的小鼠的生命。

本研究提供了一种新的策略,通过使用单一TF加上化学混合物来产生功能性肝细胞样细胞,与当前的伦理和可能的免疫排斥问题以及致瘤问题不相矛盾。最重要的是,“生成全化学iHeps又向前迈进了一步”谢教授说,

这项工作得到了中国科学院,中国科学技术部和国家自然科学基金的支持。